医药（一）
2023-04-11医药
20世纪50年代，保罗·杨森博士依靠父亲给他的5万比利时法郎（当时约合1000美元）的贷款，和一间几十平的小房间，初创了他的毕生事业——比利时杨森制药公司的雏形。六、七⼗年代，保罗·杨森博士⼏乎平均每年发明2种新药，因此他也被誉为⼆⼗世纪发明新药最多的科学家。
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用过的请举手，耳熟能详，你却未必了解35岁的TA
头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。
Giuseppe Brotzu，1895～1976，意大利药理学家和政治家。University of Cagliari教授。当过President of Sardinia和Mayor of Cagliari。
三大医学期刊：新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine), 柳叶刀（the Lancet), 美国医学会会刊（JAMA）
CNS是国内对Cell、Nature、Science三大顶级杂志的简称。
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“有机合成之父”陪跑131次诺贝尔奖，他将科学做成了艺术
Robert Burns Woodward，1917一1979，MIT博士+哈佛教授。美国有机化学家，现代有机合成之父。诺贝尔化学奖获得者（1965）。
维生素B12的结构极为复杂，伍德沃德经研究发现，它有181个原子，在空间呈魔毡状分布，性质极为脆弱，受强酸、强碱、高温的作用都会分解，这就给人工合成造成极大的困难。在此以前，这种极为重要的药物，只能从动物的内脏中经人工提炼，所以价格极为昂贵，且供不应求。
伍德沃德设计了一个拼接式合成方案，即先合成维生素B12的各个局部，然后再把它们对接起来。这种方法后来成了合成所有有机大分子普遍采用的方法。
合成维生素B12过程中，不仅存在一个创立新的合成技术的问题，还遇到一个传统化学理论不能解释的有机理论问题。为此，伍德沃德参照了日本化学家福井谦一提出的“前线轨道理论”，和他的学生兼助手霍夫曼一起，提出了分子轨道对称守恒原理。
该原理指出，反应物分子外层轨道对称一致时，反应就易进行，这叫“对称性允许”反应物分子外层轨道对称性不一致时，反应就不易进行，这叫“对称性禁阻”。
分子轨道理论的创立，使霍夫曼和福井谦一共同获得了1981年诺贝尔化学奖。因为当时，伍德沃德已去世2年，而诺贝尔奖又不授给已去世的科学家，所以学术界认为，如果伍德沃德还健在的话，他必是获奖人之一，那样，他将成为少数两次获得诺贝尔奖金的科学家之一。
讨论中医，怎么能不看方舟子的文章，无论你是方黑，还是方粉。
中医、西医的存在，只是现在的医学理论还不够完善，无法建立一个统一体系的结果。就在中国，尚存在蒙医、藏医之类的体系，然而留给这些体系的空间越来越小了。
比如，《几何原本》刚传入中国时，中国的有些数学家颇不以为然，认为不过是勾股定理的推演而已。其实，《几何原本》的意义，不在于它给出的结论，而在于它定义的那套基于公理的推理体系。
我之所以不看好中医的发展前景，主要在于它的体系里缺乏自我完善演进的机制，被西医消灭只是时间问题。
中医理论的很多观点和西方早期医学非常相似，诸位可以看看盖伦和希波克拉底的学说，以及那个时代的医生对于未知疾病的处理方法。
有的人说西医对于未知疾病或者没有特别疗效的疾病，不如中医好。那你看看希波克拉底是怎么做的，是不是有似曾相识的感觉？
中医药学和外国的草药学也非常类似，比如《帝国时代2》就有一项科技叫做“草药学”，可以加快士兵的生命值恢复，可见西方人对于草药并不陌生。人类大范围使用西药，只是最近150年的事情。
仿制药，指原研药物专利保护一旦过期，其他药企就可生产和原研药结构、序列完全一样的药物，不需要做全套的临床前和临床研究，只需要做个一致性分析就可以申请上市。
Me-too类药物。也就是结构和原研药物完全不一样，但靶点、作用机理和药效一致的药物类型。
First-in-class首创新药。有些小众靶点和全新机理的新药还可能成为only-in-class，独占整个市场。
自己发现的全新靶点，做出这个靶点的新药。
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未来十年，我国创新药物会有哪些全新突破？
但有一种情况下，原研药是可以谈价的，那就是卖不动。
“诺西那生钠”虽然定价70万元/针，但很明显这个价格能承受的人并不多。这个药在中国区卖了几年，年销售额才几千万元。
如果能把价格砍到3.3万/针，医保再承担70%，患者自付金额就可以降低到0.99万/针。按医保谈判方代表的说法，可以至少惠及1000~2000名患者，药企方面显然也是认同这个数字的。按这个数字算，中国区总体营收会飙升到至少3~4亿元/年，比之前直接扩大了十倍。
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原价70万的药，被医保局砍到了3万3
1967年，针对疟疾病的问题，成立攻关团队，即523任务。研究小组参与单位有近20家，参与人数几千人，主要任务是筛选有效治疗疟疾的药物，经过筛选，共有十几种药物入选，其中青蒿位列第五位。
1970年余亚纲查阅中医药文献，以1965年上海市中医文献馆出版的《疟疾专辑》为蓝本，筛选出四种重点药物，乌头、乌梅、鳖甲、青蒿。
屠呦呦一开始提取青蒿素时用的是水煮加热的方法，但是失败了。后来发现医书中说的是绞汁直接服用，而不是中药常用的煎煮后服用。于是想到是不是因为加热会破坏青蒿素，所以才尝试有机溶剂萃取。
1976年，上海药物所研发出双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。
1977年8月，桂林制药厂刘旭等设计合成了10多个青蒿素衍生物，抗疟效价比青蒿素高3～7倍，可生成溶于水的钠盐，真正开发出能够服用的抗疟疾药物。
常山碱甲的效力与奎宁相当，常山碱乙为奎宁的89-122倍，常山碱丙为奎宁的98-152倍，常山总碱约为奎宁的26倍。
为什么最后选的是青蒿？
很简单，常山有催吐作用，哪怕是不经过胃肠吸收也是有这个副作用。
1638年，西班牙王国秘鲁总督钦康的夫人在利马患上疟疾，总督的医生胡安·德·维格听说过印第安人用产自安第斯山北部的金鸡纳树的树皮治疗发热，建议试一下，总督马上派人到800公里外的罗克莎把金鸡纳树的树皮取回来，维格将之研磨成粉末，加在葡萄酒中，让总督夫人服下，总督夫人的疟疾居然奇迹般地消失了。直到几十年后，疟疾才被确立为独立疾病，而诊断依据竟是金鸡纳树皮治疗是否有效。
耶稣会将之制成粉在欧洲出售，获利极其丰厚，这种药被称为“耶稣会粉”。
在药物史上，奎宁和阿斯匹林是植物药的代表，于是一些因为挺中医而哈全球草医者将奎宁列为美洲医学起码是印加医学的伟大发明，标志美洲传统医学也很辉煌。但是这些人没有想到一个问题，美洲原来根本就没有疟疾，印第安人怎么可能用一种草药去治一个不存在的病？
1976年，上海所的周维善成功测定了青蒿素的结构，发现新的药物机理——一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，打破了西方60多年来“抗疟药物化学结构不含氮（原子）就无效”的医学观念；
1984年，周维善用远不如瑞士人的实验条件抢在瑞士人前面成功实现青蒿素的全合成，完全证明其结构准确；
1987年，周维善凭此项目，获得国家自然科学二等奖，国家创造发明二等奖，中国科学院科技进步一等奖；
1991年，周维善当选为院士。
http://world.people.com.cn/n/2015/1207/c1002-27898111.html
屠呦呦瑞典演讲：青蒿素是中医药给世界的一份礼物
http://www.sohu.com/a/321026617_267106
屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破
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一张图了解人类与疟疾的对抗史
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青蒿素问世50周年：屠呦呦的此生执着
在世锦赛和奥运会中始终战绩骄人的美国游泳队，前些年更是传出队员全都是哮喘患者。
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哮喘能够激发运动员的强大天赋？真相远没有这么简单
在大部分的头孢类药物里，都含有类似双硫仑的甲硫四氮唑侧链，它能够抑制乙醛脱氢酶的活性，从而导致酒精里的乙醛不能被代谢，不断的在体内聚集，随后出现医学上的双硫仑样反应，也就是服用头孢后饮酒出现的胸闷、气短、四肢乏力、呼吸困难、心率加快、血压下降、面部潮红、头痛、恶心，甚至是出现幻觉、嗜睡，以及过敏性休克等症状。
药店最常见的头孢克肟不会产生双硫仑反应，因为不含甲硫四氮唑基团。所以哪怕用酒服下，也并不会有事。除此之外头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟也都无需禁酒，当然这几种在药店里并不常见。
https://www.zhihu.com/question/362341289
头孢配酒，说走就走，是真的吗？
James Collip找到一种从胰腺中获得胰岛素的实用方法：将肉店里现成的新鲜猪胰腺捣碎，与酒精和水的溶液混合，然后逐渐增加溶液中酒精的百分比。他发现胰岛素起初一直溶解在溶液中，直到酒精达到一种临界浓度，胰岛素就会突然从溶液中“掉出来”，不再溶解在液体中。通过在烧瓶底部收集的固体沉淀物，他得到了一种纯化的胰岛素。
当沃尔登测量胰腺溶液的pH值时，他注意到对胰岛素的溶解度来说，酸度远比酒精浓度重要得多。他建立了一套类似科利普的纯化程序，但是基于pH值而不是酒精浓度。
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100年前改变世界的发现
